Matsui memasuki bidang politik pada April 2003 ketika beliau terpilih ke Majlis Wilayah Osaka, berkhidmat selama tiga penggal berturut-turut.[3] Beliau adalah ahli Parti Demokratik Liberal hingga 2010, dan berkhidmat di beberapa jawatan kepemimpinan parti serantau.[1]

Persatuan Pemulihan Osaka dan Persatuan Pemulihan Jepun

Pada April 2010 Matsui menjadi setiausaha agung pertama Persatuan Pemulihan Osaka, sebuah parti politik wilayah. Pada September 2012, Matsui juga menjadi setiausaha agung sebagai pengasas parti peringkat kebangsaan baru, Persatuan Pemulihan Jepun.[4]

Gabenor Osaka

Setelah Tōru Hashimoto memutuskan untuk mengundurkan diri sebagai gabenor wilayah Osaka untuk bertanding sebagai walikota kota Osaka dalam usaha untuk memajukan rancangan penggabungan kedua-dua entiti tersebut, Matsui mencalonkan dirinya sebagai gabenor untuk menggantikan Hashimoto. Matsui terpilih ke jawatan itu pada pilihan raya November 2011.[5]

Pada Jun 2012, Kyozo Isohi, seorang gelandangan dan penganggur yang baru dibebaskan dari penjara, menikam dua orang awam di Shinsaibashi dengan pisau dapur. Isohi memberitahu polis bahawa "dia kecewa tidak memiliki rumah dan tidak mempunyai prospek pekerjaan, serta dia tidak mahu hidup lagi"..[6] Matsui membuat kenyataan kontroversi semasa sidang media, yang menyatakan bahawa penyerang sepatutnya membunuh dirinya sendiri dan bukannya mencederakan orang lain.[7][8]

Matsui dipilih kembali untuk penggal kedua dalam "pilihan raya berganda" Osaka pada November 2015, mencetak kemenangan besar ke atas pencabarnya.[9]